Fjölpeptíð er efnasamband myndað af tveimur eða fleiri amínósýrum tengdum með peptíðtengjum (amíðtengjum). Fjölpeptíð gegna mikilvægu hlutverki við að stjórna virkni ýmissa kerfa, líffæra, vefja og frumna líkamans og eru oft notuð í virknigreiningu, mótefnarannsóknum og lyfjaþróun. Að breyta fjölpeptíðum til að breyta eðlisefnafræðilegum eiginleikum þeirra er algeng tækni í fjölpeptíðrannsóknum. Breytingar á fjölpeptíðum eru margvíslegar og byggt á breytingastaðnum er hægt að flokka þær í N-endabreytingar, C-endabreytingar, hliðarkeðjubreytingar, amínósýrubreytingar og burðarásarbreytingar (Mynd 1). Sem mikilvæg leið til að breyta aðalkeðjubyggingu eða hliðarkeðjuhópum peptíða getur fjölpeptíðbreyting á áhrifaríkan hátt breytt eðlisefnafræðilegum eiginleikum peptíðsambanda, aukið vatnsleysni, breytt lífdreifingu þeirra, lengt verkunartíma in vivo, dregið úr eitruðum aukaverkunum og útrýmt ónæmisvaldandi áhrifum. Í dag munum við kynna nokkrar af mikilvægustu fjölpeptíðbreytingunum og eiginleikum þeirra.
1. Hjólreiðar
Í náttúrunni eru mörg líffræðilega virk fjölpeptíð hringlaga fjölpeptíð; því hafa hringlaga peptíð fjölmarga notkun í nútíma líflæknisfræði. Hringlaga peptíð, samanborið við línuleg peptíð, hafa betri stífni og eru mjög ónæm fyrir meltingarfærum, sem gerir þeim kleift að lifa af í meltingarveginum og sýna sterkari sækni í markviðtaka. Hringlaga peptíð myndast venjulega með hringrás, sem hægt er að flokka í hlið-keðju-í-hlið-keðju, enda-til-hliðar-keðju og enda-til-enda (höfuð{-}tengdar{12}}hringrásaraðferðir{12}.
(1) Hlið-keðja-til-hliðar-keðju
Dísúlfíðbrú milli cysteinleifa er ein algengasta leiðin til að mynda peptíðhringi og þessi aðferð tilheyrir hlið-keðju-til-hliðar-keðjuhringrásar. Þessi hringmyndun er kynnt með því að afvernda par af cysteinleifum og síðan oxa þær til að mynda tvísúlfíðtengi. Fjölhringa nýmyndun er hægt að ná með því að fjarlægja tíól verndarhópinn sértækt. Hringrás er hægt að framkvæma annað hvort í leysinum eftir sundrun eða á plastefninu fyrir sundrun. Þar sem peptíð á plastefni mynda ekki auðveldlega hringlaga sköpulag, getur hringmyndun á plastefni verið minna skilvirk en hringmyndun í leysi. Önnur gerð hliðar-keðju-hliðar-hringrásar felur í sér myndun amíðbyggingar á milli aspartínsýru eða glútamínsýruleifa og grunnamínósýrunnar. Þetta krefst þess að verndarhópurinn á hliðarkeðjunni verði að vera valinn fjarlægður, bæði á plastefninu og eftir sundrun. Þriðja tegund hliðar-keðju-hliðar-hringrásar felur í sér myndun bífenýleters úr týrósíni eða p-hýdroxýfenýlglýsíni; Hins vegar krefst undirbúningur þessara efnasambanda einstakra hvarfskilyrða og er því ekki almennt notuð við myndun hefðbundinna peptíða.
(2) Terminal-til-hliðarkeðju
Endanlegt-til-hliðarkeðjuhringrás felur venjulega í sér myndun amíðtengis á milli C-enda og amínóhóps lýsín- eða ornitín hliðarkeðjunnar, eða milli N-enda og aspartín- eða glútamínsýru hliðarkeðju. Sumar peptíðhringrásir myndast einnig við myndun etertengis milli enda C-enda og serín- eða þreónín hliðarkeðjunnar.
(3) Hringrás frá höfuð-til-hala (eða enda-enda) myndast með amíði á N-enda amínóhópnum og C-enda karboxýlhópi peptíðsins. Keðju-eins og peptíð er hægt að hringlaga í leysi eða festa á plastefni með hliðar-keðjuhringingu. Hringrás í leysiefnum ætti að fara fram með því að nota lágan styrk peptíða til að forðast fáliðun. Afrakstur myndun höfuð-til-halakeðju hringlaga peptíða fer eftir röð keðjupeptíðsins. Þess vegna, áður en hringlaga peptíð eru tilbúin í stórum stíl, ætti fyrst að búa til safn af hugsanlegum keðjublýpeptíðum og síðan hringrás til að finna röðina sem skilar bestum árangri.
2. Glýkósýlering
Algengustu glýkópeptíðin okkar, eins og vancomycin og teicoplanin, eru mikilvæg sýklalyf til að meðhöndla lyfja-ónæmar bakteríusýkingar. Önnur glýkópeptíð eru oft notuð til að örva ónæmiskerfið. Ennfremur, þar sem margir örverumótefnavakar eru glýkósýleraðir, er rannsókn á glýkópeptíðum mikilvæg til að bæta meðferðaráhrif sýkinga. Á hinn bóginn hafa rannsóknir komist að því að prótein á frumuhimnum æxlisfrumna sýna óeðlilega glýkósýleringu, sem gerir það að verkum að glýkópeptíð gegna mikilvægu hlutverki í krabbameins- og æxlisónæmisvarnarannsóknum. Tilbúningur glýkópeptíðs notar almennt Fmoc/t-Bu aðferðina. Glýkósýleraðar leifar, svo sem þreónín og serín, eru oft settar inn í peptíð með Fmoc vörn sem er virkjað af pentaflúorfenól esterum.
3. Fosfórun
Í frumum manna eru meira en 30% próteina fosfórýleruð. Fosfórun, sérstaklega afturkræf fosfórun, gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna mörgum frumuferlum, svo sem merkjaflutningi, genatjáningu, frumuhringi og frumubeinastjórnun og frumudauða.
Hægt er að sjá fosfórýleringu á fjölmörgum amínósýruleifum, en algengustu fosfórunarmarkmiðin eru serín, þreónín og týrósínleifar. Hægt er að setja fosfótýrósín, fosfóþreónín og fosfóserín afleiður í peptíð meðan á nýmyndun stendur eða myndast eftir-myndun. Hægt er að ná fram sértækri fosfórun með því að nota serín, þreónín og týrósín leifar með sértækri fjarlægingu verndarhópa. Sum fosfórýlerandi efni geta einnig sett fosfathópa inn í peptíð með því að breyta- eftir. Nýlega hafa komið upp tilvik um staðbundið-fosfórýleringu á lýsíni með því að nota Staudinger-fosfíthvarf með efnafræðilegu vali.
