Tirzepatide óhreinindi

Tirzepatide óhreinindi|Tilpeptíð óhreinindaeftirlit|Sérsniðin myndun óhreininda og staðfesting á uppbyggingu|Vísindi-Peptíð

Tirzepatide óhreinindastýring - fyrir GLP-1/GIP tvískiptur-lyfjagæðarannsóknir, almennar lyfjaskýrslur.Science-Peptíð veitir sérsniðna myndun á tilpeptíðtengdum óhreinindum, þar á meðal eyðingarpeptíðum, oxuðum óhreinindum, fitusýruflögnunarvörum, o.s.frv. óhreinindalitrófsrannsókn með gögnum um staðfestingu á byggingu. Velkomið að hafa samband við okkur.

Tirzepatide (Tirzepatide) er GLP-1/GIP tvískiptur örvi sem Eli Lilly fann upp og hefur verið í fullum gangi þessi tvö ár. Það hefur góð áhrif til að lækka sykur og sterk áhrif til að draga úr þyngd og er kölluð uppfærða útgáfan af "kraftaverkalyfinu til þyngdartaps". Innlendir framleiðendur peptíð samheitalyfja, margir stara á það - eftir að einkaleyfið rennur út, hver getur fyrst keyrt í gegnum gæði rannsókna, sem mun hafa tækifæri til að grípa fyrsta samheitalyfið.

 

Hins vegar er ekki svo auðvelt að rannsaka gæði tilpeptíðs. Það er flóknara en simetícon, með 39 amínósýrum, fitusýru hliðarkeðju (eikósandíósýru) og tengil. Óhreinindin sem geta komið fram við nýmyndunarferlið eru mun meiri en í venjulegum peptíðum. Peptíð sem vantar, oxandi óhreinindi, fitusýrulosandi vörur, dímerar, tengill-tengd óhreinindi verða að hafa stjórn, hvert um sig að vera skýrt.

 

Við höfum safnað mikilli reynslu í myndun flókinna peptíðóhreininda. Við höfum sérhæft okkur í rannsóknum á tilpeptíði og vitum hverjir eru erfiðleikar í óhreinindasniði þess og hverjir eru nauðsynlegir eftirlitsatriði. Við getum sérsniðið myndun ýmissa tilpeptíð óhreinindastýringa í samræmi við þarfir þínar, með gögnum um staðfestingu á uppbyggingu, og hjálpað þér að koma á aðferðinni þannig að þú munt vera ólíklegri til að fá úthlutað viðbót við umsókn.

Sameindabygging tilpeptíðs ákvarðar að óhreinindasnið þess er miklu flóknara en almennt peptíð. Þegar við gerum óhreinindarannsóknir einbeitum við okkur aðallega að þessum flokkum:

Vantar peptíð
Amínósýrurnar 39, sem hverja þeirra gleymist við myndun ferlið, er óhreinindi. Varðtími peptíðanna sem vantaði á HPLC dreifðist víða, með mismunandi pólun peptíðanna sem vantaði í mismunandi stöðum. Sumt vantar á N-endanum, sumt í miðjunni og annað nálægt fitusýrutengingarstaðnum. Við höfum fengið pöntun frá viðskiptavinum um 15 peptíð sem vantar í mismunandi stöður til að staðsetja öll hugsanleg óhreinindi sem vantar í ferli þeirra.

Oxandi óhreinindi
Mætt í röð tilpeptíðs er næm fyrir oxun í súlfoxíð og síðan fyrir súlfón. Oxuð óhreinindi koma oft fram í stöðugleikarannsóknum og vaxa eftir nokkurn tíma. Við höfum gert samanburð, við hraðar aðstæður í mánuð getur oxunartoppurinn vaxið í meira en 0,3%, án stjórnunar.

Fitusýrulosandi vörur
Þetta er óhreinindi einstakt fyrir tilpeptíð. Fitusýruhliðarkeðja þess (eikósandíósýra) er tengd við lýsín í gegnum tengil og þessi breyting gæti losnað að hluta við myndun eða geymslu, sem leiðir til þess að fitusýra-fjarlægir óhreinindi. Meira vandamál, losun getur átt sér stað á mismunandi stöðum - milli fitusýrunnar og tengisins, eða milli tengisins og peptíðsins - sem leiðir til mismunandi óhreininda. Við höfum búið til nokkur fitusýrutengd-óhreinindi fyrir viðskiptavini okkar, allt frá fullkomnum losun upp í lítinn hluta.

Dimrar/fjölliður
Tvær eða fleiri tilpeptíð sameindir hópast saman til að mynda dimer eða hærri. Mólþungi dimersins er tvöfalt meiri en aðaltoppurinn, og það er oft breiður toppur á HPLC, þannig að það þarf að aðskilja það sérstaklega og hreinsa það áður en hægt er að nota það sem stjórn. Við höfum undirbúið dimera og það tók nokkrar umferðir af hreinsun til að ná meira en 95% hreinleika.

Tengingar-tengd óhreinindi
Fitusýrubreyting tilpeptíðs notar tengil (td -Glu, PEG, o.s.frv.), og þessi tengill getur sjálfur framkallað aukaverkanir meðan á nýmyndun stendur og myndað óhreinindi með týndum eða ófullnægjandi tengla. Slík óhreinindi finnast ekki í algengum peptíðum, en er einstakt fyrir tilpeptíð, sem þarf að rannsaka sérstaklega.

Afamíðuð óhreinindi
Asparagín (Asn) og glútamín (Gln) eru auðveldlega deamided við súr eða hitunarskilyrði, sem leiðir til myndbrigða. Það eru nokkrir Asn og Gln í röð tilpeptíðs og afamíðunaróhreinindin koma oft fram í þvinguðu niðurbrotsprófinu, þannig að viðmiðunarafurðina þarf að nota til að staðsetja óhreinindin.

Diastereoisomers
Við langa keðjumyndun geta einstakar amínósýrur gengist undir kynþáttamyndun, sem leiðir til tvíhverfa. Innihald óhreininda af þessu tagi er venjulega ekki hátt, en sérfræðingar munu spyrja þegar þeir lýsa yfir og þá er betra að hafa eftirlitsvöru til staðfestingar.

Ekki er hægt að kaupa mörg af þessum óhreinindum og þarf að sérsníða þau. Við höfum unnið mikið af verkefnum um að sérsníða tilpeptíð óhreinindi, sem nær yfir alla ofangreinda flokka.

Eyðing peptíðaröðarinnar
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, með MS og NMR staðfestingu. Við höfum búið til mengi peptíða með 5 amínósýrubili frá N-enda að C-enda.

Oxandi óhreinindi
Met in Tilpeptide is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control. The purity is >95% og við getum veitt LC-MS litrófið til að staðfesta oxunarstigið. Súlfoxíð og súlfón eru aðskilin með HPLC og við getum gert bæði.

Fitusýrulosandi vörur
Þetta er eitt af erfiðustu óhreinindum til að vinna með í tilpeptíð. Fitusýrukeðjan getur verið alveg slökkt, eða hún getur verið að hluta til (td vantar síðustu kolefnin). Við getum búið til röð afbrigða fyrir mismunandi stöður keðjunnar. Í einu flóknasta verkefni sem við höfum gert bað viðskiptavinurinn okkur um að búa til óhreinindi með 8 kolefnum sem vantaði í fitusýrukeðjuna og það tók okkur tvo mánuði að ná því í lag.

Dimer
Hægt er að útbúa dimer sem myndast með víxl-tengingu eða ó-samgildum víxlverkunum með mismunandi aðferðum og einangra og hreinsa til að veita mikla hreinleikastýringu. Það er erfitt að hreinsa dimer, en við höfum reynsluna til að vita hvernig á að aðskilja einliðana.

Tengingar-tengd óhreinindi
Tengillinn (-Glu, PEG, o.s.frv.) gæti vantað eða ófullnægjandi, sem leiðir til röð skyldra óhreininda. Við getum búið til ýmis afbrigði með tengla sem vantar, styttra tengja eða missamstæða tengla og hjálpað þér að byggja upp litróf slíkra óhreininda.

Afamíðuð óhreinindi
Fyrir Asn og Gln staðina í röðinni getum við útbúið afamíðaða óhreinindastýringu með þvinguðu niðurbroti eða markvissri nýmyndun. Munurinn á mólþunga eftir afamíðun er aðeins 1, sem er ekki auðvelt að greina á milli með MS, þannig að við notum venjulega NMR eða sérstakar litskiljunarskilyrði til að staðfesta.

Önnur sérsniðin óhreinindi
Ef þú finnur nýtt óþekkt óhreinindi í rannsóknum þínum, getum við hjálpað þér að greina uppbygginguna og mynda hana. Sendu okkur sýnin, við gerum LC-MS greiningu, ályktum uppbygginguna, síðan stefnumótun og berum síðan saman varðveislutímann og massarófið til að staðfesta samkomulagið. Við höfum gert þetta ferli margoft og árangurinn er nokkuð hár.

Þróun og sannprófun greiningaraðferða
Þegar sett er upp HPLC eða LC-MS aðferð er óhreinindastýring nauðsynleg til staðsetningar, ákvörðunar aðskilnaðar, sannprófunar á línulegu bili og endurheimt. Án stjórnunar vantar stykki í aðferðarstaðfestinguna. Margir viðskiptavinir biðja okkur um að gera nokkur lykilóhreinindi fyrst til að setja upp aðferðina og bæta síðan hægt upp afganginn.

Misleitt massaróf
Þegar samheitalyf er lýst yfir er krafist ítarlegrar eigindlegrar og megindlegrar greiningar á ferli óhreinindum og niðurbrotsefnum. Staðfestingu, innihald og uppbyggingu hvers óhreininda þarf að staðfesta með eftirlitsvöru. Við höfum séð yfirlýsingu um upplýsingarnar voru sendar til að fylla út, níu sinnum af hverjum tíu er óhreinindi þessa verks ekki skilið.

Stöðugleikarannsóknir
Í langtímastöðugleika og hröðunarprófum er nauðsynlegt að ákvarða hvaða niðurbrotsvörur eru allsráðandi og hver þróunin í innihaldi er. Með óhreinindastýringunni getum við mælt nákvæmlega og fylgst með. Viðskiptavinur var að gera stöðugleika tilpeptíð undirbúnings og komst að því að niðurbrotstoppur jókst mjög hratt við hraðar aðstæður, svo við greindum það og mynduðum það af MS til að staðfesta uppbyggingu, og síðan var viðskiptavinurinn léttur að tilkynna það.

Hópútgáfuprófun
Eftir markaðssetningu þarf að prófa hverja lotu af API eða samsetningu fyrir viðkomandi efni. Óhreinindastýringar eru nauðsynleg tæki til að prófa losun.

Upplýsingar um samheitalyfjayfirlýsingar
Óhreinindarannsóknir eru lykilhluti skjalaupplýsinganna. Með því að veita fullkomnar upplýsingar um óhreinindi og eftirlitsgögn dregur það verulega úr hættu á endurskoðunarútgáfu.

Tilfelli 1: lyfjafyrirtæki, tilpeptíð samheitalyfjaáætlun
Þeir eru að þróa almenna útgáfu af tilpeptíð og þurfa fullkomið sett af óhreinindastýringum til að sannprófa aðferðina. Við sérsníðuðum 12 óhreinindi fyrir þau: 5 peptíð sem vantar, 2 oxuð óhreinindi, 1 dimer, 2 fitusýrulosandi vörur og 2 tengja-tengd óhreinindi. Hver þeirra hefur meira en 95% hreinleika og þeim fylgja MS og NMR gögn. Verkefnastjórinn sagði: "Óhreinindi tilpeptíðs eru tvöfalt fleiri en önnur peptíð, en þú getur búið til þau öll og gögnin eru fullbúin, sem sparar okkur mikla vinnu." Síðar var fullgilding á aðferð þeirra lokið með góðum árangri og nú eru þeir að undirbúa yfirlýsinguna.

Tilfelli 2: CRO fyrirtæki, óhreinindaprófanir
Þeir tóku að sér gæðarannsóknarverkefni um tilpeptíð, sem krafðist yfirgripsmikillar greiningar á ferli óhreinindum. Þeir sendu okkur hrápeptíðsýnin og við gerðum LC-MS greiningu, ályktuðum um mögulega uppbyggingu nokkurra óþekktra óhreininda, mynduðum þau síðan á markvissan hátt og bárum saman varðveislutíma og massaróf og staðfestum að fjögur ný óhreinindi - tvö þeirra tengdust tengi- og tvö þeirra voru fitusýruafbrigði. Viðskiptavinurinn notaði þessi gögn til að betrumbæta óhreinindasniðin og stóðst samþykki viðskiptavinarins með góðum árangri.

Mál 3: Stöðugleikarannsóknir, líftæknifyrirtæki
Þeir voru að skoða stöðugleika tilpeptíðsamsetningar og komust að því að magn niðurbrotsafurðar jókst hratt við hraðar aðstæður, en þeir vissu ekki hvað það var. Við greindum sýnið með LC-MS og gerðum ráð fyrir að það væri afamíðunaróhreinindi á ákveðnum Asn-stað og mynduðum það síðan á markvissan hátt og staðfestum það með samanburði. Þeir komu á prófi með því að nota þessa stýringu og fylgdust nákvæmlega með þróun niðurbrotsafurðarinnar. Síðar, þegar þeir skiluðu skýrslunni, var þessi hluti gagnanna lögð áhersla á af sérfræðingum og vegna traustra gagna voru engar bætur veittar.

Tilpeptíð er vinsæl vara, en rannsókn á óhreinindum er viðkvæmt starf, sérstaklega fitusýruflögnunarvörur og óhreinindi sem tengjast -tengingu, sem margir framleiðendur ráða ekki við. Ef þú ert að gera gæðarannsóknir eða almenna þróun tilpeptíðs og þarfnast óhreinindaeftirlits skaltu ekki hika við að hafa samband við okkur. Við höfum lagt mikið upp úr því, við vitum hverjir erfiðleikarnir eru og við vitum hvernig við eigum að leysa það.